Avaliação da resposta do análogo de curcumina 2615 em linhagens celulares de osteossarcoma U2OS (p53+/+) e Saos-2 (p53-/-)

Abstract

O osteossarcoma (OS) é um tumor ósseo maligno que acomete principalmente adolescentes e adultos jovens, tem comportamento agressivo e alto índice de disseminação sistêmica. Apesar de uma gestão terapêutica agressiva, com uma taxa de 75% sobrevivência, 40% dos pacientes desenvolvem metástase em até 5 anos após o diagnóstico e a taxa de sobrevivência é reduzida para 19% a 30%. Nesses casos, o OS torna-se uma das principais causas de morte entre as patologias ósseas devido à ausência de um alvo farmacológico eficaz. O objetivo de novas estratégias terapêuticas tem sido reduzir a agressividade da doença e combater a progressão metastática. Essas abordagens são cruciais para melhorar os resultados terapêuticos. Atualmente, numerosos estudos estão investigando os efeitos de compostos fenólicos com potenciais propriedades anticancerígenas e atividade multialvo. No presente estudo, investigamos a atividade antitumoral de análogos fenólicos derivados da curcumina em linhagens celulares de OS e carcinoma de cólon, e se esses achados poderiam estar relacionados a alterações epigenéticas e regulação da proteína supressora de tumor p53, um potencial alvo para novas terapias anticancerígenas. Para obter mais informações sobre a citotoxicidade de análogos da curcumina, realizamos uma triagem preliminar em células de osteossarcoma U2OS (p53+/+) pelo ensaio de luciferase, que levou a seleção do composto 2615. Este composto em particular, apresentou atividade citotóxica em células de carcinoma de cólon HCT116 e de osteossarcoma, U2OS (p53+/+) e Saos-2 (p53-/-), reduzindo a viabilidade destas células em baixas concentrações. Pelo ensaio de luminescência, o análogo de curcumina 2615 levou à indução de caspases 3 e 7 em células de OS, assim como à apoptose, em que foi mais eficaz em células U2OS (p53+/+). Estes efeitos, pelo menos em parte, estão relacionados com o status do supressor de tumor p53. Também identificamos que o 2615 inibiu a migração das células U2OS (p53+/+) pelo ensaio de Wound Healing. Nosso trabalho mostra que o análogo 2615 em baixas concentrações inibe o crescimento celular e pode afetar outras vias moleculares desreguladas no câncer como a via das caspases 3/7 e apoptose, potencialmente através da via de sinalização da p53. Estes resultados indicam que o composto 2615 pode ser um candidato no desenvolvimento de drogas antitumorais baseadas no mecanismos de modulação de p53.