Participação da MMP-2 na disfunção autonômica e reflexa durante o estabelecimento da insuficiência cardíaca após infarto agudo do miocárdio em ratos

Abstract

O infarto agudo do miocárdio (IAM) é acompanhado por intenso remodelamento cardíaco e como consequência pode levar à insuficiência cardíaca (IC) e a alterações autonômicas como a hiperativação simpática e redução da atividade parassimpática. A formação do estresse oxidativo é um dos mecanismos responsáveis pela hiperativação simpática na IC e é o principal fator de ativação das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) que participam do remodelamento ventricular pós-IAM. O objetivo deste estudo foi avaliar se a inibição da MMP-2 promove alterações hemodinâmicas e nas respostas autonômicas reflexas frente a ativação barorreceptora em ratos com IC após o IAM. Foram utilizados ratos Wistar, randomizados nos seguintes grupos: 1) Ratos sham; 2) Ratos com IC induzida por infarto agudo do miocárdio; 3) Ratos com IC induzida por infarto agudo do miocárdio e 4) Ratos com IC induzida por infarto agudo do miocárdio tratados doxiciclina. O modelo de IC induzido por IAM foi produzido pela ligadura da artéria coronária descendente anterior esquerda. Os ratos sham foram submetidos a mesma cirurgia, porém sem a ligadura arterial. A doxiciclina foi administrada diariamente (30 mg/Kg/dia, p.o.) iniciando 24h após a cirurgia do IAM e mantido por 4 semanas. Ao final do tratamento, os ratos foram submetidos a um exame ecocardiográfico e posteriormente tiveram a artéria e veia femoral canuladas. Após 24 horas, o registro dos parâmetros hemodinâmicos basais, pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC), foram realizados com os animais acordados para análise da sensibilidade barorreflexa espontânea, e induzida por drogas vasoativas (fenilefrina e nitroprussiato). O coração, arco da aorta, aorta abdominal e o bulbo foram coletados para avaliar a atividade das MMPs por zimografia em gel e o remodelamento, por técnicas histológicas para a quantificação da área de secção transversal. Os resultados da ecocardiografia demonstraram que o tratamento com doxiciclina não foi capaz de melhorar nenhum parâmetro associado a morfologia ou funções sistólicas do ventrículo esquerdo nos animais infartados (p>0,05). Em relação à área de secção transversal, o IAM promoveu diminuição na espessura da parede ventricular esquerda (p0,05). Na atividade barorreflexa, o IAM também reduziu significativamente o índice de efetividade barorreflexa, (p0,05). Já para o ganho barorreflexo, observou-se que os animais com IAM exibiram diminuição da sensibilidade do barorreflexo e que o tratamento com a doxiciclina impediu essa alteração de maneira significativa (p>0,05). Em relação a efetividade do barorreflexo induzido por drogas vasoativas, não foi possível detectar diferenças significativas (p>0,05) entre os grupos em relação a curva taquicárdica, porém na curva bradicárdica, houve diferença significativa (p0,05). Os géis de zimografia do arco da aorta e da aorta abdominal também revelaram bandas de MMP-2, porém não houve diferença significativa da expressão da MMP-2 entre os grupos (p>0,05). Nenhuma banda de MMP 2 foi encontrada no gel de zimografia do bulbo, mas foi possível observar bandas da MMP-9, que mostram uma tendência, ainda que não significativa, de estar aumentada no bulbo de animais infartados. Em conclusão, foram evidenciados efeitos positivos da doxiciclina na morfologia cardíaca, e ganho barorreflexo espontâneo pós IAM e embora a MMP-2 tenha sido estudada no contexto de doenças cardiovasculares, a relação direta entre a MMP-2 e a regulação do barorreflexo continua sendo uma área que requer mais investigação, com grande potencial para ferramenta terapêutica para a prática clínica.